Bethesda 4 (фолликулярное новообразование): молекулярное тестирование и хирургическое решение

Система Bethesda для отчетности о цитопатологиях щитовидной железы (TBSRTC) была разработана на семинаре NCI в 2007 году и обновлена ​​в 2017 году. Стандартизированная система отчетности для цитологии FNA щитовидной железы. Глобальный золотой стандарт.

Категории и риск малигнизации (2017 г.): I — недиагностическое (5-10%), II — доброкачественное (0-3%), III — АУС/ФЛУС (10-30%), IV — фолликулярное новообразование или подозрительное на фолликулярное новообразование (25-40%), V — подозрительное на злокачественное (50-75%), VI — злокачественное (97-99%).

Bethesda IV — фолликулярное новообразование (ФН) или подозрение на фолликулярное новообразование (ФН): фолликулярный рисунок (микрофолликулы, мелкие фолликулы, скопления клеток) + скученность клеток + скудное количество коллоида при цитологическом исследовании. Никаких аномальных ядерных особенностей (иначе Bethesda V или VI). Фолликулярную аденому и фолликулярную карциному невозможно различить при цитологическом исследовании — необходимо гистологическое исследование (капсульная пенетрация + сосудистая инвазия).

Новообразование из клеток Гюртле (Bethesda IVH — онкоцитарное новообразование): крупные полигональные клетки, обильная зернистая эозинофильная цитоплазма (богатая митохондриями), крупные ядрышки. Аденома Гюртле против карциномы — опять только гистология. Отдельная категория от FN.

Клинические и ультразвуковые корреляции: Bethesda IV обычно «холодный» узел (низкая активность при радионуклидном сканировании); «Горячий» узелок напоминает токсический узловой зоб, риск малигнизации ниже. Ультразвуковые характеристики: классификация ATA (Американской ассоциации щитовидной железы) 2015 г. — твердая гипоэхогенность, микрокальцификации, высота выше ширины, неровный край, экстратиреоидное распространение — признаки высокого риска.

Техника ТНА: под контролем УЗИ, тонкая игла 22-25 калибра, 2-4 образца. Цитолог должен быть экспертом (стандарт TBSRTC). Частота недиагностических случаев (категория I) зависит от опыта оператора + цитолога (5-15%).

Характеристики фолликулярного рака: инкапсулированный (против папиллярного — неинкапсулированный, инфильтративный), гематогенное распространение (против папиллярного — лимфатический), средний возраст 50-55 лет (старше папиллярного), женский >> мужской, более высокая заболеваемость в йоддефицитных регионах (Раньше Турция была йододефицитной — йодирование соли уменьшило ее). Прогноз: минимально инвазивный (только капсулярное проникновение, без сосудистой инвазии), отличный, 10-летняя выживаемость >95%; широкоинвазивный (васкулярная инвазия) умеренный-высокий риск, 10-летняя выживаемость 50-70%. Мы расширяем клиническую основу в наша программа хирургии щитовидной железы.

60-75% узлов Bethesda IV являются патологически доброкачественными (фолликулярная аденома); но поскольку это невозможно сказать до операции, традиционно все подвергаются хирургическому вмешательству. Молекулярные тесты были разработаны для решения этой проблемы «чрезмерного хирургического вмешательства».

Классификатор секвенирования генов Afirma (GSC) — версия 2018 г.: экспрессия РНК более чем 10 000 генов. Двоичный результат: доброкачественный или подозрительный. Прогностическая ценность доброкачественного отрицательного результата (NPV) 94% — это означает, что вероятность злокачественного новообразования 6% в случае доброкачественного результата (значительно ниже популяционного риска, необходим надзор). Подозрительный результат предполагает 50% злокачественность — планируется операция. Доступен в некоторых частных лабораториях Турции.

ThyroSeq v3 — версия 2018: панель из 112 генов — мутации (BRAF, RAS — H/K/N, TERT, TP53, PIK3CA, PTEN, AKT1, EIF1AX, DICER1), слияния генов (RET/PTC, PAX8/PPARγ, NTRK, ALK), экспрессия, количество копий. Результат: отрицательный или положительный (уточняется изменение). Отрицательная NPV 97% — щадящее лечение. Положительный результат предсказывает подтип рака (например, RAS — фолликулярный; BRAF V600E — папиллярный).

ThyGenX (панель мутаций) + ThyraMIR (экспрессия микроРНК) в сочетании: 8-генная мутация ThyGenX + панель слияния; Экспрессия микроРНК ThyraMIR 10. Комбинированная точность высокая. Более распространен в США.

RosettaGX Reveal — на основе микроРНК: экспрессия 24 микроРНК. Доброкачественная NPV 91%.

Сравнение — эффективность: Afirma GSC + ThyroSeq v3 — большинство доброкачественных результатов действительно доброкачественные (высокая послеоперационная гистологическая конкордантность в прооперированных случаях). Исследования показывают, что 40-60% узлов Bethesda IV дают доброкачественный молекулярный результат → хирургического вмешательства можно избежать. Экономический эффект: операция + госпитализация + потеря рабочей силы + осложнения (паралич РЛН, гипопаратиреоз) — намного превышают стоимость молекулярного теста.

Ограничения молекулярного теста: стоимость (1500–5000 долларов США в США, 8000–15 000 турецких лир в частных турецких лабораториях), срок выполнения исследования (1–3 недели), неадекватность образца (качество РНК), некоторые подгруппы (новообразования клеток Гюртле), более низкая эффективность (особенно старая Afirma; лучше с GSC), вероятность ложноотрицательного результата (3–6% пропущенного рака).

Алгоритм использования: результат FNA Bethesda IV → при наличии признаков ультразвукового риска высокого риска – прямое хирургическое вмешательство (без молекулярного теста); умеренный-низкий риск + предпочтения пациента → молекулярный тест → доброкачественное наблюдение, подозрительное хирургическое вмешательство. Пациент и врач разделяют решение о риске и выгоде (операция или наблюдение).

Факторы клинического решения — помимо молекулярных тестов: размер узла (>4 см выше риск злокачественного новообразования, рассматривается возможность прямого хирургического вмешательства), двусторонние узлы, семейный рак щитовидной железы (особенно медуллярный — мутация RET), радиационный анамнез (голова-шея, детский возраст), ТТГ (высокий уровень ТТГ, связанный со злокачественным новообразованием), тиреоглобулин (подозрение на высокое значение), скорость роста (>50% в течение 3 месяцев подозрительно).

Детский Bethesda IV: все педиатрические узлы имеют более высокий риск злокачественного новообразования (чаще папиллярные). Детская злокачественность Bethesda IV 30–50% — стандарт хирургического вмешательства (детские молекулярные данные ограничены).

Хирургическое решение – это комплексная оценка молекулярного теста (если таковой имеется) + характеристик узелков + предпочтений пациента. ATA 2015 + 2025 (последние обновления) рекомендуют подход с одним узлом — лобэктомия является современной тенденцией.

Показания к лобэктомии (гемитиреоидэктомия + истмусэктомия): (1) односторонний узел; (2) <4 см; (3) Отсутствие семейного рака щитовидной железы; (4) Отсутствие радиационного анамнеза; (5) Контралатеральная доля нормальная или с небольшим доброкачественным узлом; (6) Предпочтения пациента (меньшая потребность в послеоперационных гормонах); (7) Молекулярный тест не отрицательный, но выбрано хирургическое вмешательство.

Показания к тотальной тиреоидэктомии: (1) узел >4 см; (2) Двусторонние узелки; (3) семейный рак щитовидной железы (особенно медуллярный — RET); (4) История лучевой терапии головы и шеи (детство); (5) ультразвуковые признаки высокого риска ATA; (6) предпочтения пациента (одноэтапный); (7) Фон тиреоидита (Хашимото + узелок — риск мультифокального рака).

Преимущества лобэктомии: частота послеоперационного гипотиреоза 15-25% (может быть достаточно половины щитовидной железы); раздвоение паращитовидной железы + риск РЛН (одностороннее расслоение); более короткое время работы; более быстрое восстановление; одинаковый размер рубца (средняя линия Кохера — разницы в размерах нет).

Преимущества тотальной тиреоидэктомии: возможно полное наблюдение за тиреоглобулином (Tg) — в случае рака, абляция RAI и последующее наблюдение за Tg; избегать повторной операции (завершения после лобэктомии, если патология указывает на рак); одноэтапное решение для двусторонних узлов.

Техника операции — современная: (1) разрез Кохера (по шейной линии 4-6 см); (2) Подплатизмальный лоскут; (3) Срединная ретракция ременных мышц (не разделена); (4) мобилизация долей щитовидной железы — перевязка артерий верхнего полюса (верхняя щитовидная железа); (5) Идентификация + защита возвратного гортанного нерва (РЛН) — современный золотой стандарт (интраоперационный нейромониторинг — ИОНМ, 100% визуализация нерва); (6) Идентификация паращитовидных желез + защита (4 железы; сохранение васкуляризации in situ или аутотрансплантация при необходимости); (7) рассечение связки Берри (RLN возле входа в трахею); (8) Доля щитовидной железы освобождена и удалена; (9) Гемостаз, дренирование при необходимости, послойное закрытие.

Хирургические осложнения: паралич СЛН (транзиторный 5-7%, постоянный 1-2% — снижается при современной ИОНМ), гипопаратиреоз (транзиторный посттотальный 20-30%, постоянный 2-3% — снижается аутотрансплантация), гематома (неотложное вмешательство — отек шеи + респираторный дистресс), серома (дренирующая или аспирационная), инфекция (редко <1%), гипертрофический или келоидный рубец (зависит от типа кожи).

Послеоперационный уход: пребывание на ночь (однократная лобэктомия, иногда в дневное время), мониторинг уровня кальция в сыворотке (пост-тотальный — для выявления симптомов гипокальциемии), начало приема внутрь кальция + витамина D (обычно через 1 месяц), начало приема левотироксина (пост-тотальный — для нормализации ТТГ и адъювантной супрессии). Уход за раной, постепенная физическая нагрузка, швы снимаются или рассасываются 7-10 дней.

Результат патологии — адъювантное решение: фолликулярная аденома (доброкачественная) → завершение лечения, ежегодное контрлатеральное УЗИ после лобэктомии. Фолликулярная карцинома минимально инвазивная (только капсула, менее 4 очагов сосудистой инвазии) → низкий риск, достаточная лобэктомия + наблюдение. Широко инвазивная (>4 очагов сосудистой инвазии или обширная капсульная инвазия) → полная тотальная тиреоидэктомия (если сначала лобэктомия) + абляция RAI (30–100 мКи) + подавление ТТГ (ТТГ <0,1) + ТГ + последующее УЗИ шеи.

Карцинома из клеток Гюртле: более агрессивная (более высокий уровень метастазов по сравнению с фолликулярным), более низкий ответ RAI. Лечение: тотальная тиреоидэктомия + скрининг шейных узлов + селективное рассечение по показаниям + исследование RAI (принимаем сниженный ответ) + подавление ТТГ.

Практика эндокринной хирургии в Турции: опыт крупных университетских + частных больничных центров эндокринной хирургии в Бетесде IV. IONM (интраоперационный мониторинг нервов) является стандартом в современных центрах. Мультидисциплинарное решение (эндокринолог + цитолог + хирург + ядерная медицина + радиология). Информация о пациенте + общее решение — главное в управлении Bethesda IV. Соответствующую клиническую справку см. страница рака щитовидной железы.

Последующее наблюдение запланировано по патологии. После диагностики фолликулярной аденомы (доброкачественной): ежегодное контралатеральное УЗИ после лобэктомии (мониторинг новых узлов); после тотальной тиреоидэктомии ежегодное антитело Tg + Tg (TgAb) (целевой Tg <0,2 нг/мл — отсутствие остаточного рака); левотироксина до нормального уровня ТТГ.

После фолликулярной карциномы (минимально инвазивной) — низкий риск: достаточно лобэктомии + 6-12 ежемесячных ТГ + УЗИ шеи (ежегодно 5 лет, затем 2 раза в год 5 лет, затем 5 лет). Повышение ТГ или новое поражение на УЗИ → повторная оценка (RAI-сканирование, дальнейшая визуализация, биопсия).

После фолликулярной карциномы (широкоинвазивной) или высокого риска — высокого риска: тотальная тиреоидэктомия + абляция RAI (30-100 мКи через 1 месяц) + супрессия ТТГ (с поправкой на левотироксин — ТТГ <0,1) + тиреоглобулин + антитела к ТГ + УЗИ шеи 6 раз в месяц (первые 2 года), затем ежегодно. Подозрительные результаты → диагностическое RAI-сканирование, визуализация (КТ, МРТ, ФДГ-ПЭТ).

Левотироксин (LT4) — послеоперационный: пожизненно после тотальной тиреоидэктомии (начальная 1,6 мкг/кг/день, титрование по ТТГ). После лобэктомии у 20-30% развивается гипотиреоз (годовой уровень ТТГ); дополнять при необходимости. При раке — подавление ТТГ (высокий риск — ТТГ <0,1; низкий риск — ТТГ 0,1–0,5; доброкачественный — ТТГ в пределах нормы).

Продолжительность жизни: фолликулярная аденома — пожизненно без проблем (после лобэктомии). Фолликулярная карцинома минимально инвазивная — 10-летняя выживаемость >95%. Широко инвазивный — 10-летняя выживаемость 60-80%. Карцинома из клеток Гюртле — более агрессивная, 10-летняя выживаемость 50-70%.

Беременность + Bethesda IV: если диагноз поставлен до беременности, хирургическое решение принимается индивидуально (безопасность операции во 2-м триместре, риск аномалий в 1-м триместре + риск преждевременных родов в 3-м триместре). При выявлении во время беременности: стабильная — послеродовая операция (через 3 мес), растущая или УЗИ высокого риска — операция во 2 триместре. Исследование (ФНА + молекулярные тесты) безопасно при беременности.

Точка зрения пациента — психологическое воздействие: диагноз узлов щитовидной железы + «вероятность рака» вызывает сильную тревогу. Информация + совместный процесс принятия решений повышают доверие. Группы поддержки (Турецкий фонд щитовидной железы, интернет-сообщества пациентов) полезны.

Образ жизни: баланс йода (адекватный уровень индейки после йодирования соли; избегайте избытка), селен (некоторая польза при субклинических узлах), отказ от курения (снижение риска рака щитовидной железы), регулярный медицинский осмотр (ежегодный уровень ТТГ).

Турецкая практика Bethesda IV: опыт крупных центров эндокринной хирургии (Стамбул: Мемориал, Аджибадем, Анадолу, университетские больницы; Анкара: Байындыр, Хаджеттепе; Измир: Эге, KEAH). Молекулярный тест в некоторых частных лабораториях все еще стоит дорого (ограниченное внедрение). Решение мультидисциплинарной комиссии по эндокринным опухолям является хорошим стандартом.

Инновации: ультразвуковой анализ с помощью искусственного интеллекта (автоматическая оценка TI-RADS), достижения в молекулярных тестах (более чувствительные, дешевые, местное производство), стратегия активного наблюдения (особенно Bethesda IV <1 см — некоторые врачи инициировали большие серии, доказательства развиваются), термическая абляция (радиочастотная, микроволновая — для доброкачественных узлов в некоторых турецких центрах; Bethesda IV в исследованиях). Подробнее: наша страница по хирургии щитовидной железы в Стамбуле.