Рак ротоглотки и ВПЧ: диагностика, стадирование и прогноз

Ротоглотка: мягкое небо (верхнее), основание языка (нижнее), небные миндалины (боковые стенки), задняя стенка глотки. Лимфоидное кольцо Вальдейера здесь плотное. Это богатство тканей является основной нишей проникновения ВПЧ.

Исторически рак ротоглотки представлял собой рак курения/алкоголя – мужчины, 50-70 лет, годы тяжелого курения/алкоголя. За последние 20 лет заметно возросло количество форм, связанных с ВПЧ: более молодые (40-60 лет), преимущественно мужчины, мало или совсем не употребляют табак/алкоголь, более высокий социально-экономический статус, передача инфекции через оральный секс.

ВПЧ-16 является основным возбудителем: >90% ВПЧ+ рака ротоглотки; ВПЧ-18 и другие типы высокого риска (31, 33, 35) мелких фракций. ВПЧ-16 инактивирует ретинобластому (Rb) и супрессоры опухоли р53 → неконтролируемая пролиферация. Предпочтительны крипты миндалин и основания языка.

Исторический контекст: до 2000 г. рак ротоглотки встречался в 15–25% случаев ВПЧ+; в 2020-х годах в развитых странах 70-80% ВПЧ+. В США, Австралии, Скандинавии ВПЧ+ ротоглотки в настоящее время является наиболее распространенным раком головы и шеи. В Турции эта доля ниже (30-50% — региональные различия), но растет.

Биология ВПЧ+ и ВПЧ-: ВПЧ+ — сверхэкспрессия p16 (маркер ИГХ), меньшее количество мутаций в геноме (редкая делеция 9p21, редкая мутация р53, редкая амплификация EGFR), тенденция к базалоидной морфологии, глубокая локализация крипт. ВПЧ- — мутация TP53, делеция CDKN2A, более инвазивное клиническое поведение.

Клинические различия: ВПЧ+ — небольшие первичные, но крупные шейные узлы (классический «скрытый первичный») — у пациентов наблюдается образование на шее, первичный выявляется позже. ВПЧ- — более ранние первичные симптомы, более мелкие узлы.

Различия в прогнозе: 5-летняя выживаемость при ВПЧ+ 80–90%; ВПЧ- 50-60%. Разрыв отражает лучший ответ на лечение (радио- и химиочувствительность) + биологическое поведение. В 8-м издании AJCC соответственно были представлены две отдельные системы подготовки. Обзор связанных тем см. наша программа хирургии рака головы и шеи.

Наиболее распространенное проявление: образование шеи (обычно уровень II, III; одностороннее). При ВПЧ+ первичный очаг может быть небольшим и неуловимым — иногда «скрытым первичным» — первичный очаг ищут после образования на шее. Безболезненное образование первоначально может быть ошибочно принято за инфекцию; если антибиотики в течение 2–3 недель не помогают, проводят обследование на злокачественные новообразования.

Другие симптомы: дисфагия (особенно твердой пищи), ощущение инородного тела, отражённая боль в ушах (оталгия — языкоглоточная), изменение голоса (поздняя стадия, разгибание гортани), асимметрия миндалин (увеличение, изъязвление), тризм (боковые, вовлечение жевательных мышц), потеря массы тела, слюна с прожилками крови.

Исследование факторов риска: сексуальное поведение (оральный секс; связь с ВПЧ+), курение и алкоголь (основные для ВПЧ-), семейный анамнез, профессиональное воздействие (формальдегид, никель), иммуносупрессия (ВИЧ, трансплантация), гигиена полости рта.

Осмотр: общий осмотр головы и шеи — прямой вид из ротоглотки, пальпация (основание языка, миндалины), носоглотки и гортаринго визуальным или гибким эндоскопом, пальпация шейных узлов (уровни II-V), исследование черепных нервов (V, IX, X, XI, XII).

Биопсия: прямая тонзиллэктомия или биопсия основания языка (под общей анестезией) для первичной диагностики. Образование шеи — тонкоигольная аспирационная цитология (FNA).

Тестирование на p16/ВПЧ: обязательно для всех орофарингеальных ПКР. Иммуногистохимия р16 — высокая чувствительность и специфичность (>95%). Положительный результат р16 подтвержден гибридизацией ДНК ВПЧ in-situ или ПЦР ВПЧ.

Визуализация: КТ или МРТ с контрастным усилением (первичные + шейные узлы), КТ грудной клетки (скрининг метастазов), ПЭТ-КТ (особенно скрытое первичное или расширенное сканирование всего тела).

Стадия: AJCC 8 — отдельно для ВПЧ+ (маленькая Т, большая N обычно понижается) и ВПЧ-. Клиническая (cTNM), патологическая (pTNM, послеоперационная) и ориентировочная (ypTNM, постнеоадъювантная) стадия.

Ранняя стадия (T1-2 N0-1, ВПЧ+): предпочтителен мономодальный метод. Хирургическое вмешательство (TORS — Transoral Robotic Surgery, идеально подходит для миндалин и основания языка; альтернатива трансоральной лазерной микрохирургии) + селективная диссекция шеи. Альтернатива: радикальная лучевая терапия (66–70 Гр, IMRT). Похожие онкологические исходы.

Плюсы ТОРС: минимально инвазивность, хороший функциональный результат (глотание, голос), короткое пребывание в стационаре, позволяет избежать отдаленных последствий химиолучевой терапии (ксеростомия, фиброз, дисфагия); В зависимости от патологии может потребоваться адъювантная терапия.

Плюсы лучевой терапии (ЛТ/ЭЛТ): органосохраняющая процедура без хирургического вмешательства, лечение обширных анатомических областей, включая шею, за один курс, отсутствие хирургических осложнений (RLN, повреждение ECA). Минусы: 6-7 недель ежедневного лечения, острая токсичность (мукозит, ксеростомия, дерматит), длительная (фиброз, дисфагия, гипотиреоз, остеорадионекроз).

Развитая стадия (Т3-4 или N2-3): комбинированная модальность. Традиционная: радикальная химиолучевая терапия (цисплатин + лучевая терапия) — органосохраняющий стандарт. Альтернатива: радикальная операция (голова и шея — большая резекция + рассечение шеи, реконструкция) + адъювантная химиолучевая терапия.

Химиотерапия: цисплатин (высокая доза 100 мг/м² каждые 3 недели или 40 мг/м² еженедельно) стандарт. Цисплатин-непригоден (почки, слух): карбоплатин/5-ФУ, цетуксимаб. Цисплатин радиосенсибилизирует + системное противоопухолевое действие.

Адъювантная патология (после операции): высокий риск (положительный предел, экстракапсулярное расширение узла) → химиолучевая терапия; промежуточный (множественные узлы, периневральная инвазия, лимфоваскулярная инвазия, Т3-4) → лучевая терапия; низкий риск (T1-2 N0-1, чистая граница, отсутствие ECE, отсутствие дополнительного риска) → наблюдение или выбранная ЛТ.

Исследования по деэскалации: лучший прогноз ВПЧ+ требует проведения исследований по принципу «меньше лечения, тот же результат». Исследования: низкие дозы ЛТ (60 Гр → 50-54 Гр), замена цисплатина на цетуксимаб (NRG-HN002, RTOG 1016 — не удалось, цисплатин выше), восстанавливающий адъювант. Текущие данные: цисплатин остается химиотерапией выбора; деэскалация только в ходе судебных разбирательств. Рутинная деэскалация вне судебных разбирательств не рекомендуется. Пошаговое описание процедуры живо. симптомы рака головы и шеи.

TORS — трансоральная роботизированная резекция опухолей ротоглотки с использованием системы daVinci. Одобрено FDA в 2009 г.; в настоящее время является стандартным хирургическим подходом при ВПЧ+ раке ротоглотки.

Показания: Т1-Т2 орофарингеальный плоскоклеточный рак (миндалина или основание языка), выбранный Т3 (когда возможна структуросохраняющая резекция). Анатомическая доступность имеет решающее значение: небольшой тризм, маленький язык, высокое основание языка, ограниченное открывание рта могут препятствовать.

Процедура: пациент лежит на спине; последовательный ротовой кляп (Кроу-Дэвис, ретрактор FK), затем 3-4 рычага да Винчи (камера + 2-3 инструментальных рычага). 3D-изображение с высоким разрешением, эргономичное движение инструмента. Опухоль удалена блоком; в качестве границ можно использовать интраоперационные замороженные срезы.

Диссекция шеи: ТОРС в сочетании с селективной диссекцией шеи (уровни II-IV, иногда IB) одновременно или поэтапно. Отбор проб из узлов важен для биологии опухоли и принятия адъювантного решения.

Послеоперационный период: средний срок пребывания в стационаре 3-5 дней. Кормление через назогастральный зонд на начальном этапе; пероральное кормление начинают через 1-2 недели. Голос возвращается рано, проглатывая реабилитацию с помощью SLP.

Результаты: 85-95% 5-летняя общая выживаемость при ВПЧ+; функционально 85%+ возвращаются к нормальному питанию, голос/речь сохранены, ксеростомия намного меньше, чем при химиолучевой терапии.

Осложнения: кровотечение (через 1-2 недели после операции — глоточно-сонный отдел, могут быть тяжелыми — стационарное наблюдение), тризм, транзиторная дисфагия, изменение вкуса, оро-цервикальный свищ (редко). Смертность <1%.

Адъювантное решение после TORS: pT1-T2, чистая граница, отсутствие ECE, N0-N1 → наблюдение или выбранная RT; положительная граница или ECE → химиолучевая терапия; множественные узлы (N2), периневральная/лимфоваскулярная инвазия → RT.

Острые побочные эффекты ЛТ/ЭЛТ: мукозит (оральный и глоточный — болезненное глотание, проблемы с питанием), изменение вкуса, ксеростомия (радиационное поражение слюны), дерматит (ожог кожи), тошнота/рвота (цисплатин), нейтропения/анемия, ото- и нефротоксичность (цисплатин), утомляемость. Лечение: обезболивание (включая опиоиды), поддержка питания (гастростомия — ПЭГ, часто необходима), противорвотные средства, гидратация, GMSF (при необходимости).

Отдаленные последствия: ксеростомия (атрофия железы, постоянная или частично излечимая), дисфагия (фиброз, слабость глоточных мышц), тризм (жевательный фиброз), изменение вкуса (годы), гипотиреоз (25-50% при лучевой терапии шеи — годовой ТТГ), остеорадионекроз (особенно нижней челюсти — после удаления зуба), стеноз сонной артерии (отдаленный — риск инсульта), вторичное злокачественное новообразование (в поле лучевой терапии).

Здоровье зубов и полости рта: полный стоматологический осмотр перед лучевой терапией, необходимые удаления (предотвращение остеорадионекроза), пожизненная терапия фтором. Отсутствие экстракций в течение 3 месяцев после лучевой терапии — триггер остеорадионекроза. Ежегодный стоматологический осмотр на протяжении всей жизни.

Реабилитация глотания: под руководством SLP. «Глотательные упражнения», начатые до ЛТ, уменьшают дисфагию (превентивный подход). Упражнения после лучевой терапии (Мендельсона, глотание с усилием, шейкер), электростимуляция, видеорентгеноскопический контроль.

Питание: ПЭГ часто необходим во время и после лечения; предотвращение резкой потери веса (потеря 5-15%, типичная для ЭЛТ). Поддержка диетолога.

Психосоциальная поддержка: диагностический шок, продолжительность лечения, функциональное воздействие (еда, речь, лицо), сексуальное здоровье (контекст ВПЧ), партнерские отношения, карьера — поддержка психологии и социальной работы. Группы поддержки полезны.

Последующее наблюдение: первые 2 года каждые 3 месяца, последующие 3 года каждые 6 месяцев, затем ежегодно. Включает: обследование, визуализацию (ПЭТ-КТ через 3 месяца, затем МРТ/КТ), определение уровня ТТГ, оценку тиреоглобулина, второй первичный скрининг (особенно при наличии в анамнезе курения).

Прогностическое сообщение: ВПЧ+ рак ротоглотки в настоящее время является наиболее поддающейся лечению группой рака головы и шеи — 5-летняя выживаемость 80-90%. Ранняя диагностика + многопрофильная команда + индивидуальное лечение + образ жизни (отказ от курения, умеренное употребление алкоголя, стоматологическая помощь) существенно улучшают результаты. Подробнее: наш мультидисциплинарный онкологический консилиум.