Tumore dell'orofaringe e HPV: diagnosi, stadiazione e prognosi

Orofaringe: palato molle (superiore), base della lingua (inferiore), tonsille palatine (pareti laterali), parete faringea posteriore. L'anello linfoide di Waldeyer è denso qui. Questa ricchezza di tessuti è la nicchia di ingresso principale dell'HPV.

Storicamente il cancro orofaringeo era un cancro dovuto al fumo/alcol: maschio, 50-70 anni, anni di consumo eccessivo di tabacco/alcol. Negli ultimi 20 anni le forme correlate all’HPV sono notevolmente aumentate: più giovani (40-60 anni), a predominanza maschile, con poco o nessun tabacco/alcol, status socioeconomico più elevato, trasmissione tramite sesso orale.

L'HPV-16 è l'agente principale: >90% dei tumori orofaringei HPV+; Piccole frazioni di HPV-18 e altri tipi ad alto rischio (31, 33, 35). L'HPV-16 inattiva il retinoblastoma (Rb) e i soppressori tumorali p53 → proliferazione incontrollata. Sono preferite le cripte tonsillari e della base della lingua.

Contesto storico: prima del 2000 il cancro orofaringeo era pari al 15-25% di HPV+; nel 2020, nei paesi sviluppati il ​​70-80% di HPV+. Negli Stati Uniti, in Australia, in Scandinavia, il tumore orofaringeo HPV+ è attualmente il tumore della testa e del collo più comune. In Turchia la percentuale è inferiore (30-50% — variazione regionale) ma in aumento.

Biologia HPV+ vs HPV-: HPV+ — sovraespressione di p16 (marcatore IHC), meno mutazioni genomiche (rara delezione 9p21, rara mutazione p53, rara amplificazione dell'EGFR), tendenza alla morfologia basaloide, localizzazione nella cripta profonda. HPV- — Mutazione TP53, delezione CDKN2A, comportamento clinico più invasivo.

Differenze cliniche: HPV+ — piccoli linfonodi primari ma grandi del collo (classico "primario occulto") - i pazienti presentano una massa al collo e il primario viene rilevato successivamente. HPV- — primi sintomi primari, nodi più piccoli.

Differenze nella prognosi: sopravvivenza a 5 anni HPV+ 80-90%; HPV-50-60%. Il divario riflette una migliore risposta al trattamento (radiosensibile e chemiosensibile) + comportamento biologico. L'ottava edizione dell'AJCC ha introdotto di conseguenza due sistemi di stadiazione separati. Approfondimento utile: il nostro programma di chirurgia del cancro della testa e del collo.

Presentazione più comune: massa al collo (tipicamente livello II, III; unilaterale). Nell'HPV+ il primario può essere piccolo e sfuggente - a volte "primario occulto" - il primario viene ricercato dopo una massa sul collo. La massa indolore può inizialmente essere confusa con un'infezione; se 2-3 settimane di antibiotici falliscono, diagnosi di tumore maligno.

Altri sintomi: disfagia (soprattutto solidi), sensazione di corpo estraneo, dolore riferito all'orecchio (otalgia - glossofaringeo), cambiamento della voce (stadio tardivo, estensione laringea), asimmetria tonsillare (ingrossamento, ulcerazione), trisma (coinvolgimento laterale, dei muscoli masticatori), perdita di peso, saliva striata di sangue.

Indagine sui fattori di rischio: comportamento sessuale (sesso orale; collegamento HPV+), fumo e alcol (principale per HPV-), storia familiare, esposizione professionale (formaldeide, nichel), immunosoppressione (HIV, trapianto), igiene orale.

Esame: esame completo della testa e del collo - visione orofaringea diretta, palpazione (base della lingua, tonsille), endoscopio visivo o flessibile del rinofaringe e dell'ipofaringe, palpazione dei linfonodi del collo (livelli II-V), esame dei nervi cranici (V, IX, X, XI, XII).

Biopsia: tonsillectomia diretta o biopsia della base della lingua (in anestesia generale) per la diagnosi primaria. Massa del collo: citologia con agoaspirato (FNA).

Test p16/HPV: obbligatorio per tutti gli SCC orofaringei. immunoistochimica p16: elevata sensibilità e specificità (>95%). Positività p16 confermata mediante ibridazione in situ del DNA dell'HPV o PCR dell'HPV.

Imaging: TC o RM con mezzo di contrasto (linfonodi primari + del collo), TC del torace (schermo delle metastasi), PET-CT (soprattutto scansione occulta dell'intero corpo in stadio primario o avanzato).

Stadiazione: AJCC 8 — separata per HPV+ (piccola T, grande N tipicamente sottostadiata) e HPV-. Stadiazione clinica (cTNM), patologica (pTNM, post-chirurgica) e indicativa (ypTNM, post-neoadiuvante).

Stadio iniziale (T1-2 N0-1, HPV+): preferibile la modalità singola. Chirurgia (TORS — Transoral Robotic Surgery, ideale per tonsille e base della lingua; alternativa alla microchirurgia laser transorale) + dissezione selettiva del collo. Alternativa: radioterapia definitiva (66-70 Gy, IMRT). Esiti oncologici simili.

Pro del TORS: minimamente invasivo, buon risultato funzionale (deglutizione, voce), breve degenza ospedaliera, evita gli effetti della chemioradioterapia a lungo termine (xerostomia, fibrosi, disfagia); la terapia adiuvante può essere necessaria per patologia.

Vantaggi della radioterapia (RT/CRT): preservazione degli organi senza intervento chirurgico, tratta un ampio campo anatomico compreso il collo in un unico ciclo, nessuna morbilità chirurgica (RLN, lesioni ECA). Contro: 6-7 settimane di trattamento giornaliero, tossicità acuta (mucosite, xerostomia, dermatite), a lungo termine (fibrosi, disfagia, ipotiroidismo, osteoradionecrosi).

Stadio avanzato (T3-4 o N2-3): modalità combinata. Tradizionale: chemioradioterapia definitiva (cisplatino + radioterapia) – standard di conservazione dell’organo. Alternativa: chirurgia radicale (testa e collo – ampia resezione + dissezione del collo, ricostruzione) + chemioradioterapia adiuvante.

Chemioterapia: cisplatino (ad alte dosi 100 mg/m² ogni 3 settimane o 40 mg/m² settimanale) standard. Non idonei al cisplatino (renali, uditivi): carboplatino/5-FU, cetuximab. Radiosensibilità del cisplatino + effetto antitumorale sistemico.

Adiuvante per patologia (post-operatorio): alto rischio (margine positivo, estensione linfonodale extracapsulare) → chemioradioterapia; intermedio (nodi multipli, invasione perineurale, invasione linfovascolare, T3-4) → radioterapia; basso rischio (T1-2 N0-1, margine pulito, nessuna ECE, nessun rischio aggiuntivo) → osservazione o RT selezionato.

Ricerca sulla riduzione dell'escalation: la prognosi migliore dell'HPV+ richiede studi "meno trattamento, stesso risultato". Studi: RT a dosaggio inferiore (60 Gy → 50-54 Gy), cisplatino sostituito con cetuximab (NRG-HN002, RTOG 1016 — fallito, cisplatino superiore), adiuvante riducente. Evidenze attuali: il cisplatino rimane la chemio di scelta; de-escalation solo nelle prove. La riduzione di routine al di fuori degli studi non è raccomandata. Descrizione passo passo della procedura: sintomi del cancro della testa e del collo.

TORS: resezione robotica transorale dei tumori orofaringei utilizzando il sistema daVinci. Approvato dalla FDA nel 2009; ora l’approccio chirurgico standard per il cancro orofaringeo HPV+.

Indicazioni: T1-T2 SCC orofaringeo (tonsille o base della lingua), T3 selezionato (quando è possibile una resezione con risparmio della struttura). L'accessibilità anatomica è fondamentale: un trisma piccolo, una lingua piccola, una base alta e un'apertura limitata della bocca possono precluderla.

Procedura: paziente supino; bavaglio sequenziale (Crowe-Davis, divaricatore FK) poi daVinci 3-4 bracci (telecamera + 2-3 bracci strumento). Visualizzazione 3D ad alta risoluzione, movimento ergonomico dello strumento. Tumore resecato in blocco; le sezioni congelate intraoperatorie possono essere utilizzate per i margini.

Dissezione del collo: TORS combinato con dissezione selettiva del collo (livelli II-IV, talvolta IB) contemporaneamente o in fasi. Il campionamento linfonodale è essenziale per la biologia del tumore e la decisione sugli adiuvanti.

Postoperatorio: degenza ospedaliera media 3-5 giorni. Inizialmente alimentazione con sondino nasogastrico; l'alimentazione orale inizia entro 1-2 settimane. La voce ritorna presto, deglutendo la riabilitazione con SLP.

Risultati: sopravvivenza globale a 5 anni dell’85-95% nei pazienti HPV+; dal punto di vista funzionale più dell'85% ritorna alla dieta normale, voce/discorso preservato, xerostomia molto inferiore alla chemioradioterapia.

Complicazioni: sanguinamento (postop 1-2 settimane - territorio faringeo/carotideo, può essere grave - monitoraggio ospedaliero), trisma, disfagia transitoria, alterazione del gusto, fistola oro-cervicale (rara). Mortalità <1%.

Decisione adiuvante dopo TORS: pT1-T2, margine pulito, no ECE, N0-N1 → osservazione o RT selezionato; margine positivo o ECE → chemioradioterapia; linfonodi multipli (N2), invasione perineurale/linfovascolare → RT.

Effetti collaterali acuti della RT/CRT: mucosite (orale e faringea – deglutizione dolorosa, problemi di nutrizione), alterazione del gusto, xerostomia (danno da radiazioni salivari), dermatite (ustione cutanea), nausea/vomito (cisplatino), neutropenia/anemia, oto e nefrotossicità (cisplatino), affaticamento. Gestione: controllo del dolore (compresi gli oppioidi), supporto nutrizionale (gastrostomia – PEG, spesso necessaria), antiemetici, idratazione, GMSF (se necessario).

Effetti a lungo termine: xerostomia (atrofia delle ghiandole, permanente o parzialmente recuperabile), disfagia (fibrosi, debolezza dei muscoli faringei), trisma (fibrosi masticatoria), alterazione del gusto (anni), ipotiroidismo (25-50% con RT del collo - TSH annuale), osteoradionecrosi (soprattutto mandibola - dopo estrazione dentale), stenosi carotidea (a lungo termine - rischio di ictus), secondo tumore maligno (in campo RT).

Salute dentale e orale: revisione dentale completa pre-RT, estrazioni necessarie (prevenire l'osteoradionecrosi), terapia con fluoro per tutta la vita. Nessuna estrazione per 3 mesi dopo la RT: fattore scatenante dell'osteoradionecrosi. Revisione odontoiatrica annuale permanente.

Riabilitazione della deglutizione: guidata da un logopedista. Gli "esercizi di deglutizione" iniziati prima della RT riducono la disfagia (approccio proattivo). Esercizi post-RT (Mendelsohn, deglutizione faticosa, Shaker), elettrostimolazione, guida videofluoroscopica.

Nutrizione: il PEG è spesso necessario durante e dopo il trattamento; prevenire una grave perdita di peso (perdita del 5-15% tipica nella CRT). Supporto dietista.

Supporto psicosociale: shock diagnostico, durata del trattamento, impatto funzionale (alimentazione, parola, viso), salute sessuale (contesto HPV), relazione con il partner, carriera: supporto psicologico e sociale. Gruppi di supporto utili.

Follow-up: primi 2 anni ogni 3 mesi, successivi 3 anni ogni 6 mesi, poi annuale. Include: esame, imaging (PET-CT a 3 mesi, poi MRI/CT), TSH, valutazione della tireoglobulina, secondo screening primario (in particolare se storia di fumo).

Messaggio prognostico: il cancro orofaringeo HPV+ è ora il gruppo di tumori della testa e del collo più curabile: sopravvivenza a 5 anni 80-90%. La diagnosi precoce + il team multidisciplinare + il trattamento individualizzato + lo stile di vita (smettere di fumare, moderare l'alcol, cure odontoiatriche) migliorano sostanzialmente i risultati. Approfondimento utile: il nostro comitato multidisciplinare sui tumori.